Alla morte del padre nel 1716, quando Francesco ha soltanto quattro anni, la bottega d’arte viene ereditata dal primogenito Gianantonio. Francesco frequenterà quella bottega e diventerà prima assistente del fratello e poi, insieme a lui, per un certo periodo, protagonista.

Le prime notizie documentate dell’attività artistica di Francesco risalgono però al 15/12/1731, dove in un certificato di testamento del conte Giovannelli, si citano alcuni quadri dei fratelli Guardi. Dal lato puramente tecnico, la pittura di Gianantonio, viene stesa sulla tela con decise pennellate a “strappi”, macchie e sfregature (ad umido ed a secco) e, questo insieme allo stile, alle tematiche e ad una parziale incuranza del disegno accademico, porta Francesco Guardi ad una “pittura illusionistica”, dove la visione prospettica dei piani viene affidata al solo peso delle gamme cromatiche ed agli effetti di luminosità da queste derivati. La sua prima formazione artistica viene perciò influenzata dal fratello, tanto che diverse loro opere sono di difficile attribuzione.

Intorno al 1735 si suppone che Francesco lavori come assistente nello studio di Michele Marieschi, pittore-architetto vedutista, e rimarrà in quella bottega fino alla morte di quest’ultimo.

La sua prima opera, firmata e datata, risale al 1740 e raffigura un santo in adorazione dell’Eucarestia.  Negli anni seguenti la sua pittura prende caratteristiche sempre più personali distaccandosi ancor più, di come facesse in passato, dal linguaggio prevalente del periodo, come quello di Canaletto: nella “Piazzetta verso l'isola di San Giorgio Maggiore con la base del campanile”, custodito nella Ca d’oro di Venezia, si percepisce la vibrazione di una nervosa stesura del pigmento. Morirà a Venezia, nella sua abitazione, il primo giorno dell’anno 1793. A Francesco sono state attribuite circa 850 opere.