Il ciclo venne realizzato da Ambrogio durante il suo soggiorno fiorentino, che da documentazioni certe inizia dal 1321, anno in cui si iscrisse all'Arte dei Medici e degli Speziali. È proprio in questo periodo che, grazie a tale iscrizione ed al vuoto lasciato da Giotto con la sua partenza del 1327, l'artista riceve una moltitudine di commissioni. I quattro pannelli con i miracoli di san Nicola originariamente si trovavano nella chiesa di San Procolo (fonte: il Vasari), dove si custodiva anche la pala di San Procolo, realizzata dallo stesso Lorenzetti. Si suppone che in origine anche i dipinti di san Nicola facessero parte di un dossale a forma di trittico, con la raffigurazione – nel registro centrale – di un san Nicola di Bari, andato perduto. Altri studiosi pensano alle due tavole come due ante di un tabernacolo.

Gli episodi narrati sono caratterizzati da un'eccezionale naturalezza descrittiva, con molteplici nuovi accorgimenti e con la già palpabile riduzione del fondo dorato, impiegato in zone sempre più marginali e dando quindi più rilievo alle architetture, che qui occupano gran parte dello sfondo. La particolare cura di ogni dettaglio dovette suscitare grande sorpresa nell'ambiente fiorentino, abituato alle all'essenziale semplicità della pittura giottesca.