Delle sue opere giovanili non si conosce nulla. È documentato che nel 1425 si trova a Venezia per realizzare un mosaico nella chiesa di San Marco (un San Pietro, opera andata perduta). Ritornato a Firenze, Paolo Uccello realizza, nel 1436 per l’Opera del Duomo, un grande affresco equestre per la navata sinistra, dedicato a Giovanni Acuto (John Hawkwood), capitano delle truppe fiorentine nel Trecento. In quest’opera si rileva una consistente resa plastica, derivata soprattutto dai contrasti di luce ed ombra, con una prospettiva sapientemente impostata che conferisce all’opera una ben marcata resa realistica, caratterizzante il personaggio.

Tutto questo, insieme ad un meticoloso disegno, dà all’intero dipinto una valenza geometrica assai vicina all’astratto. Lo stesso committente, negli anni 1443 e 1445, gli ordina i cartoni per la realizzazione delle vetrate di tre occhi della cupola. Due di questi cartoni sono ancora esistenti e raffigurano, uno la “Resurrezione” e l’altro la “Natività”, mentre quello perduto raffigurava l’Annunciazione. Alle vetrate viene aggiunta la decorazione della facciata nella parte posteriore del Duomo, dove la “Sfera delle ore” raffigura un grande orologio con le teste di quattro profeti posti sui quattro angoli. Nel 1445 viene chiamato a Padova dal suo amico Donatello. Qui Paolo Uccello attende all’esecuzione di personaggi celebri in casa Vitaliani. Queste figure colossali, per tal motivo chiamate “Giganti” (opera andata perduta), avranno molta influenza sul Mantegna. Dal 1442 al 1457, c’è poca documentazione della sua attività artistica e pochi sono gli accenni nel 1442, 1446, 1457, ricavati dal catasto fiorentino. Nel 1465 gli viene affidata, dalla Confraternita Del corpus Domini, la decorazione della predella nella chiesa d’Urbino che raffigura i “Miracoli dell’Ostia”. Rimarrà in questa città per altri quattro anni aiutato dal giovanissimo figlio. Morirà nel dicembre del 1475.