La sua formazione artistica si compie in un lunghissimo soggiorno a Firenze, da come testimoniano alcune documentazioni che parlano di Piero della Francesca, aiutante di Domenico Veneziano, negli affreschi, purtroppo andati perduti, del coro di San’Egidio. I primi suoi capolavori, che si collocano nel periodo anteriore al 1450, tra i quali “S. Gerolamo ed un devoto” (attualmente custodito alle Gallerie dell'Accademia a Venezia), il “Battesimo di Cristo” (oggi alla Galleria Nazionale di Londra), i famosi pannelli del Polittico della Misericordia con i “Santi Sebastiano e G. Battista” e la “Crocifissione”, evidenziano chiaramente il plasticismo del Masaccio, la coerenza prospettica del Brunelleschi e la brillantezza delle gamme cromatiche di Beato Angelico. Si rileva inoltre, un personale linguaggio espressivo, contrassegnato da una rigorosa impostazione della prospettiva e delle forme geometriche, insieme ad un’ideale perfezione della volumetria immersa in una luce diffusa e morbida.

Dal 1450 l’attività artistica di Piero della Francesca diventa sempre più intensa, influenzando prima gli artisti ferraresi con opere poi andate perdute,e successivamente quelli di Rimini dove realizza, nel 1451, l’affresco di “Sigismondo Pandolfo dei Malatesta”. L’anno successivo, a causa della morte di Lorenzo Bicci, Piero subentra alla realizzazione, ad Arezzo, degli affreschi del coro di San Francesco, con le scene della “Leggenda della vera Croce”. In questo periodo si fanno più intensi i rapporti con la corte di Urbino, un ambiente molto aperto alla cultura ed alle novità artistiche, nel quale Piero della Francesca lascia nel giro di circa due decenni, le opere di più elevato prestigio tra le quali, la “Flagellazione del Cristo” e la “Madonna di Senigallia” che risale al 1470 (entrambi custoditi ad Urbino nella Galleria Nazionale delle Marche), la “Madonna col Bambino, i santi, gli angeli ed il duca Federico da Montefeltro” (custodita a Milano alla Pinacoteca di Brera) ed il prestigioso dittico con i “Ritratti dei duchi di Montefeltro” (Galleria degli Uffizi).