Parlare di Manierismo e non dargli la sua vera collocazione, cioè quella  in riferimento al quadro politico e sociale dell'Italia di quegli anni, significa rinunciare alla sua vera chiave di interpretazione, privilegiata e suggestiva allo stesso tempo: il linguaggio figurativo subisce con sollecitudine il dramma del periodo, con artisti sensibili alle preoccupazioni ed alle contraddizioni sociali contemporanee. Basta leggere le loro biografie per rendersi conto dell'irrequietezza della loro indole.

Gli esponenti del Manierismo appaiono molto spesso come soggetti eccentrici, dall'animo alquanto irrequieto, talvolta depressi e scontrosi, altre volte stravaganti e spesso introversi: Michelangelo, ad esempio, trascorre la sua lunga vita angosciato dal dramma religioso, dalla responsabilità politica e dalle tensioni intellettuali; Rustici e Parmigianino sono promotori di una cultura esoterica ed alchemica; il Pontormo appare spesso ipocondriaco e misantropo; il Cellini spesso eccentrico e stravagante. L'elenco potrebbe continuare.

Risulta alquanto evidente che l'arte pittorica di questo particolare periodo, si sia orientata verso l'estraniazione  intellettualistica dal mondo del reale, con mezzi insoliti fino a questo momento: l'artificio, il "difficile", il "diverso", fino a superare, molto spesso,  gli invalicabili dati naturali. La rappresentazione si manifesta simbolicamente e la trasfigurazione lancia messaggi metaforici.

Il Manierismo, per gli stessi artisti e teorici del periodo, non vuole essere assolutamente il rifiuto del linguaggio rinascimentale, ma anzi  la trasposizione  delle sue forme in un contesto sempre più affrancato dalla natura e sempre più legato all'immagine interiore; quella stessa immagine spesso vagheggiata da Michelangelo.

I primi grandi personaggi del Manierismo sono fiorentini. A Firenze, già dal secondo decennio, si attesta l'arte del Pontormo e del Rosso Fiorentino, entrambi eccentrici e tormentati, che si rendono interpreti della tradizione fiorentina con l'iper-disegno  e l'iper-anatomia.

Nello stesso periodo fiorisce in Emilia la pittura del Parmigianino, considerato da alcune fonti, il più originale intellettuale del Manierismo.

A Siena prendono forza le eleganti pitture  del Beccafumi.

A Roma la pittura manieristica tocca livelli di massima portata con Michelangelo e gli allievi della scuola raffaelliana (Perin del Vaga, Polidoro e Giulio Romano). Proprio da Roma si irradia la nuova Maniera che colpirà tutto il continente occidentale europeo. Il Manierismo diventa così il linguaggio dominante in Europa.

Il linguaggio manieristico si declina in numerose varianti nelle varie nazioni europee.