In tutti i suoi lavori si nota la preferenza del tratto al chiaroscuro ed alle gamme cromatiche. All’età di 25 anni riesce ad aprire una bottega d’arte tutta sua, dove inizia la sua carriera artistica. Già fin dai primi anni di lavoro le sue committenze sono importanti, tanto da fargli realizzare il ritratto di Giuliano de’ Medici, fratello del famoso Lorenzo. Il Botticelli entra nelle grazie di quest’ultimo e di tutta la famiglia de’Medici per il suo spirito aperto, indagatore, curioso e soprattutto per la sua intelligenza fine e sempre viva, anche se talvolta manca di coerenza e disciplina interiore che lo portano a ripensamenti e correzioni.

Nel 1478 realizza la Primavera (attualmente custodita agli Uffizi di Firenze), sempre su committenza di un componente della famiglia de’ Medici, Lorenzo di Pierfrancesco, un giovane affetto da una malattia mentale che oggi si definirebbe depressione. Sia la Primavera che la “Nascita di Venere” sono inizialmente collocate nella Villa di Castello dove abita il ragazzo.  Nel 1481 Botticelli si reca nei cantieri della fabbrica romana di San Pietro per affrescare, nella Cappella Sistina, tre importanti opere di grandissimo effetto sia per l’eleganza del tratto che per l’armonia delle gamme cromatiche: "La Punizione dei Figli di Corah", “Il giovane Mosè” e "La Tentazione di Cristo". È questo il periodo in cui Sandro Botticelli inizia a semplificare il suo modo di dipingere, a scarnare la sua pittura, ad eliminare i brani della decorazione e i dettagli degli insegnamenti fiamminghi.  È da qui che accresce la potenza vibrante e lumeggiante dei suoi colori evocando la Pittura propria del Medioevo, ignorando la prospettiva o ribaltandola volutamente, come testimonia la “Natività mistica” custodita nella National Gallery di Londra.

Sandro Botticelli morirà povero, solo e gravemente malato nel 1510, dopo un periodo di completa infermità a Firenze sua città natale. La sua pittura segnerà la crisi generale dei grandi sistemi ad orientamento figurativo che si erano sviluppati nella prima metà Quattrocento.