Si trasferisce per un certo periodo a Lucca, quindi a Firenze dove frequenta spesso la bottega del Verrocchio. Viene considerato della critica ufficiale uno dei maggiori artisti dell’Umanesimo ed il massimo esponente della pittura umbra del Quattrocento. Nel Perugino come del resto, nella pittura umbra in genere, c’è uno stretto rapporto religioso che porta direttamente la ragione al misticismo: spesso sullo sfondo dei suoi dipinti è raffigurato il gradevole ed elegante paesaggio della valle folignana o del Trasimeno, ricca di maestosi castelli circondati da boschi. Il Perugino viene spesso associato a due grandi esponenti della pittura italiana come Leonardo e Botticelli, perché ha con il primo una certa affinità artistica e talvolta anche intellettuale, mentre con il secondo collabora alla decorazione della cappella Sistina.

Il Perugino si muove in un contesto che è quello appartenente al tardo Umanesimo, e l’arte fiorentina ha un ruolo importante nella sua formazione artistica, a tal punto che gli storici d’arte contemporanea lo considerano, a tutti gli effetti, un maestro d’adozione fiorentina.

Tra le caratteristiche della sua pittura, che lo distinguono dagli altri suoi contemporanei, c’è la conquista della prospettiva atmosferica e la piena coscienza di ciò che è il paesaggio. Le sue prime opere firmate risalgono all’anno 1478, quando realizza gli affreschi nella chiesa di Cerqueto presso Perugia e l’Adorazione dei magi. La sua formazione artistica raggiunge la completa maturità con i lavori di decorazione nella cappella Sistina alla quale sono chiamati i più grandi maestri del tardo Umanesimo come Botticelli, Cosimo Rosselli e Domenico Ghirlandaio. È qui che nasce la sua grande opera: “La consegna delle chiavi a S. Pietro”, dove in un'ampia spazialità contraddistinta da richiami architettonici, che lo avvicinano a Piero della Francesca, si esprimono figure enfaticamente equilibrate, di stile Verrocchio. A questo, segue un altro momento della sua vita che lo vede muoversi prevalentemente per l’Umbria, e corrisponde al suo periodo più fecondo: è qui che nasce “lo sposalizio della Vergine, Il trionfo della castità e l’Ascensione. Negli ultimi anni la sua pittura acquisisce uno stile sempre più povero con la ripetizione delle sue passate composizioni di successo. Muore a Fontignano nelle vicinanze di Perugia nel 1523(4?).