A soli sedici anni ha già delle nobili committenze e  ritrae notabili personaggi del ferrarese. Realizza il suo primo dipinto "noto" nel 1855, con uno scorcio del cortile della casa paterna. Sempre a sedici anni dipinge il suo autoritratto (1858), accorgendosi che questo genere di pittura lo avrebbe accompagnato per tutta la sua lunghissima carriera artistica.

Nel 1862 si trasferisce a Firenze per iscriversi all’Accademia delle Belle Arti, dove ha per insegnante Stefano Ussi, e qui stringe una sincera amicizia con Michele Cordigiani e Cristiano Banti, che lo convinceranno a frequentare il famoso “Caffè Michelangelo”, luogo in cui i Macchiaioli si riuniscono spesso per discutere sulla nuova e rivoluzionaria tecnica da cui prende il nome il loro gruppo. In questo periodo Boldini dipinge, oltre che ritratti, anche  soggetti paesaggistici. Nel 1865 su invito di Diego Martelli si trasferisce per un certo periodo a Castiglioncello e, nell’anno successivo, intraprende con il suo amico Cristiano Banti un viaggio a Napoli, dove realizza i ritratti dei suoi figli: Leonotto ed Alaide. Nel 1867 si reca in Francia con i Falconer e, visitando l’Esposizione Universale, conosce i pittori Impressionisti Édouard Manet, Alfred Sisley ed Edgar Degas. Per buona parte del 1870 soggiorna a Londra, dove William Cornwallis – West gli mette a disposizione un attrezzatissimo studio al centro della città, in una zona altamente frequentata dall’aristocratica società. La pittura di questo periodo, con tematiche prevalentemente ritrattistiche, risulta chiaramente influenzata da quella inglese settecentesca. Nel 1871 Giovanni si reca di nuovo a Parigi per un lungo soggiorno, dove apre uno studio, prima nell’avenue Frochol, poi nella Place Pigalle. Qui conosce la modella Berthe e prende contatti con Goupil, un importantissimo mercante d’arte, per il quale lavorano pittori di grande fama come Meissonier, Fortuny, Palizzi e De Nittis. Le tele commissionate e preparate in questo periodo sono prevalentemente “di genere”, nelle quali Boldini riporta gli ambienti settecenteschi. Nel 1886 realizza due ritratti (il primo con tecnica a olio, l’altro a pastello) per il grande musicista Giuseppe Verdi.  Nel 1892 fa ritorno in Italia per soddisfare una committenza della Galleria degli Uffizi, un suo Autoritratto, che realizza in cambio di una copia del Bernini raffigurante il cardinale de’ Medici. Ritorna a Parigi dove è ospitato da Ruth Sterling, una giovane e ricca americana alla quale dà lezioni di pittura. Nel 1900 è invitato dalla famiglia Florio a Palermo per la realizzazione del ritratto alla baronessa Franca, che subirà in seguito alcune modifiche perché ritenuto dal marito un po’ troppo “osé”.  Nel 1904 Giovanni decide di unirsi in matrimonio con Alaide, figlia del suo amico Banti, ma poco più tardi, prima di firmare le carte, ci ripensa ed avvia una relazione amorosa con la signora Joss de Couchy. Nel 1929 sposa la giovanissima Emilia Cordona. L’11 gennaio del 1931 Giovanni Boldini, affetto da una broncopolmonite, muore a Parigi.